Command & Conquer 4 findet nach den Ereignissen von Command & Conquer 3: Tiberium Wars statt. Wir schreiben das Jahr 2062 und die Menschheit steht vor dem Aussterben. Mit nur sechs verbleibenden Jahren bis die Erde durch das mysteriöse kristallförmige Tiberium unbewohnbar wird, ist es unvermeidbar, dass die beiden gegnerischen Gruppen – die Global Defense Initiative (GDI) und die Bruderschaft von Nod – dasselbe Ziel verfolgen: die Auslöschung der Menschheit aufzuhalten.

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